El desarrollo de Resident Evil 4 comenzó para PlayStation 2 en 1999. Se descartaron cuatro versiones propuestas; el primero fue dirigido por Hideki Kamiya, pero el creador de la serie, Shinji Mikami, sintió que era una desviación demasiado grande de los juegos anteriores, por lo que se escribió como Devil May Cry (2001). Otras versiones fueron desechadas hasta que Mikami asumió las funciones de dirección para lo que se convirtió en la versión final. El juego fue anunciado como parte de Capcom Five, una colaboración entre Capcom y Nintendo para crear cinco exclusivas para GameCube.